1、引言

衰老是一个自然的过程，随着生物体的衰老，细胞和组织的功能下降，导致疾病和死亡的风险增加。α-酮戊二酸（AKG）作为一种潜在的抗衰老代谢物，可以控制生物体中的多种功能，从而延长寿命和提高健康寿命。

AKG是三羧酸（TCA）循环的代谢物之一，也被称为Krebs循环，并在体内合成。它在细胞能量代谢、氨基酸/蛋白质合成、表观遗传调控、干细胞性和分化、生育和生殖健康以及癌细胞行为中起着至关重要的作用。

AKG通过不同的机制发挥作用，如抑制mTOR和atp合酶，调节DNA和组蛋白去甲基化，减少ROS的形成。在此，我们总结了与AKG相关的寿命和健康寿命研究的最新发现，并讨论了与AKG相关的细胞和分子机制，它们参与了增加寿命、改善生殖、调节干细胞和癌细胞的行为。

AKG是一种无毒的化合物，具有溶解在水中的能力，并且在水溶液中具有很大的稳定性。

动物衰老过程中最明显的功能改变是身体表现和生育率的显著下降和失败，以及死亡风险的增加。

2、AKG延长了动物模型中的寿命和健康寿命

2.1线虫，秀丽隐杆线虫

Chin和同事的研究表明8mM AKG延长了秀丽隐杆线虫的寿命50%，它延缓了与年龄相关的表型并减少了氧消耗。

2.2果蝇，黑腹果蝇

Su等人发现，膳食中的AKG可以增加、增强或减少与延长果蝇寿命相关的基因表达的变化。5μM AKG延长了果蝇的寿命，但降低了它们的繁殖活动。AKG通过激活AMPK信号通路、阻断mTOR通路、降低ATP/ADP比值来发挥延长寿命的作用。

2.3实验室老鼠

AKG钙盐（Ca-AKG）通过降低全身炎症细胞因子水平和诱导抗炎细胞因子IL-10来延长寿命。Ca-AKG分别使女性和男性的寿命延长了10 %和5%。有趣的是，它诱导女性的T细胞中IL-10的产生水平高于男性。

有研究表明，AKG促进杯状细胞分化，维持对肠道上皮和黏膜损伤的保护，并减少葡聚糖硫酸钠诱导的体重减轻、大出血和疾病活动。

2.4人类

人血浆AKG水平在40岁到80岁之间下降了大约10倍，膳食中补充AKG可以弥补体内AKG的缺乏。AKG已被用于一些与不同疾病相关的人体临床试验，它对促进肌肉生长、伤口愈合、细胞能量状态、免疫力和术后快速恢复有潜在的好处。此外，它还有助于活性氧（ROS）的解毒，并作为氧化防御机制的一个组成部分。有研究表明AKG对人体皮肤水合和屏障功能有有益作用。

3、AKG调节干细胞

干细胞的分化潜能和数量在衰老过程中减少，这与组织完整性和健康状况的恶化有关，会导致各种与年龄相关的疾病。AKG可以作为DNA和组蛋白去甲基化的重要辅助因子，从而维持mESCs中的幼稚多能性状态。

4、AKG支持生育能力和繁殖能力

AKG是一种有效的自由基清除剂和一种强大的抗氧化剂，可以直接与过氧化氢（过氧化氢）反应形成琥珀酸、水和二氧化碳。

AKG可以通过增强GSH的生物合成来激活细胞内的抗氧化系统，从而提高抗氧化应激抗性。

AKG可以通过减少ROS和预防凋亡来改善卵母细胞质量和随后的胚胎发育。重要的是，AKG显著增加了小鼠囊胚的数量、内部细胞团（ICM）细胞的数量和胚胎的生长。

AKG的抗氧化活性可能是支持卵母细胞质量和数量的机制之一。长期使用AKG可以延缓小鼠生育能力的下降，增加了卵泡和卵母细胞的数量和质量，并改善了端粒维护系统。

5、AKG在癌细胞中的作用

AKG和其他三羧酸循环代谢物在癌症中发挥着重要作用。在癌细胞中，糖酵解相关反应被破坏，然后三羧酸循环代谢物从能量产生途径转移，产生细胞增殖所需的化合物和大分子，这是癌细胞的一个标志。癌细胞有能力将AKG直接转化为琥珀酰辅酶a，从而继续三羧酸循环，然后产生NADH和ATP作为能量。AKG可以在不同癌症中利用多种机制控制细胞增殖、迁移和转移。

6、AKG应用前景

衰老是发生在体内的生理变化，导致衰老，生物功能下降，调节代谢应激的能力下降。与其他与长寿相关的药物相比，AKG有如下优势：（1）AKG是一种天然存在于体内的化合物。（2）AKG在水中具有较高的溶解度。（3）AKG完全被生物体消化。（4）AKG衍生物（如Ca-AKG）具有跨越细胞膜的能力。

研究表明，AKG在不同浓度的动物模型中发挥了有益的作用。Chin和同事们发现，8mM的AKG能够使秀丽隐杆线虫的寿命延长约50%。Lylyk和同事报告说，10mM AKG对延长雌性果蝇寿命的影响更大。因此，它使女性的平均寿命增加了23%，使男性增加了2.8%。相比之下，Su和同事发现，5 μM AKG可将女性的平均寿命延长至8.54%。

1 mM的Ca-AGK可以使女性和男性的平均寿命分别提高到10%和5%。此外，德米登科和他的同事报告说，通过DNA甲基化测量，使用1克Ca-AKG片可减少8岁（女性6.98岁，男性8.44岁）。

可以通过不同形式的AKG补剂来改善体内AKG的不足，如AKG、Na-AKG、Ca-AKG、Dm-AKG、鸟氨酸酮戊二酸、精氨酸酮戊二酸。重要的是，不同形式的AKG的稳定性和渗透性是不一样的。例如，Dm-AKG比AKG具有更高的稳定性和细胞通透性，这表明其较低的浓度可能比AKG对延长寿命有更高的影响。

AKG通过调节不同的机制，在线虫、线虫、果蝇、小鼠和人类中具有促进健康寿命和寿命的特性

AKG对干细胞、癌细胞和生殖能力的作用

参考文献

Saghi Hakimi Naeini , Laleh Mavaddatiyan , Zahra Rashid Kalkhoran, Soroush Taherkhani, Mahmood Talkhabi Alpha-ketoglutarate as a potent regulator for lifespan and healthspan:

Evidences and perspectives. Experimental Gerontology (2023)